En 1767, les Jésuites, qui monopolisaient l'enseignement en Terre d'Otrante, furent chassés par Ferdinand IV qui ferma les écoles et les collèges qu'ils avaient fondés. Ceci entraîna la création des Écoles Royales (Scuole Regie), où l'organisation des écoles passa sous le contrôle de l'État et l'enseignement évolua d'une doctrine religieuse vers un enseignement laïque plus ouvert. Au début du XIXe siècle, et suite à la multiplication des écoles et des collèges d'État, l'Université Royale (La Regia Università) fut instituée en Terre d'Otrante, avec des résultats mitigés. En 1852, après une période de répression sous la dynastie des Bourbons, les Jésuites reprirent le contrôle de l'Académie Royale (Regio Liceo), qu'ils renommèrent Collège de Lecce (Collegio Leccese). L'unification de l'Italie provoqua de nouvelles perturbations dans l'enseignement au Sud, avec la suppression de la quasi-totalité des collèges et l'interdiction de tout enseignement supérieur. Cette restriction affecta également l'Académie de Lecce, et tous les postes d'enseignants furent suspendus. Le 18 juin 1869, l'Ateneo di Scienze Legali fut fondé. Il était dirigé par le recteur Vitaliano Pizzolante et son vice-recteur Leonardo Stampacchia. Cette initiative, cependant, ne dura que deux ans. Malgré une forte demande pour une université à Lecce, la situation ne fut résolue qu'en 1955, avec la création du Consortium universitaire. Ce dernier collabora avec la province de Lecce et la plupart des communes environnantes pour créer l'Institut autonome d'enseignement du Magistero (Istituto autonomo di Magistero). Dans l'attente de sa reconnaissance légale en tant qu'université d'État, le Magistero dispensa ses premiers cours universitaires.La reconnaissance légale, intervenue en 1959, a permis aux étudiants d'obtenir un diplôme reconnu. L'université a été reconnue comme université nationale en 1967, avec la création de la Faculté des sciences physiques, mathématiques et naturelles. En 1987, la Faculté des sciences économiques et financières a vu le jour, devenue depuis la Faculté d'économie et de commerce. La Faculté d'ingénierie a été créée dans les années 1990. En 1995, le cursus de langues et littératures étrangères a été transformé en Faculté des langues. En 1997, les premiers cours de la Faculté du patrimoine culturel ont été dispensés, en même temps que la création de la Faculté des sciences de la formation pédagogique. En 1998, ce fut au tour de la Faculté de droit. En 1997, la Faculté d'ingénierie a lancé des formations diplômantes en logistique et génie de la production, qui ont ensuite évolué vers le cursus de licence en génie industriel. Une seconde Faculté d'ingénierie a été créée sur le campus de Brindisi. La Faculté de génie industriel y a développé le master en génie aérospatial. En outre, en 2006, la Faculté des sciences sociales, politiques et régionales a été créée sur le campus de Brindisi. En septembre 2006, l'Università di Lecce a été rebaptisée Università del Salento (Université du Salento) afin de refléter le développement de l'université dans le Salento suite à l'ajout du campus de Brindisi.
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Étudiants Internationaux